Imunomodulação por Lipopolissacarídeos Bacterianos
O lipopolissacarídeo (LPS) ou endotoxina bacteriana é uma molécula que se encontra abundantemente na membrana externa das bactérias gram-negativas, com exceção das espécies do gênero Sphingomonas, as quais apresentam em seu lugar os glicoesfingolipídeos. Embora em concentrações elevadas, os LPS podem induzir febre, aumentar a frequência cardíaca, choque séptico e morte; em concentrações relativamente baixas, alguns LPS são imunomoduladores muito ativos, que podem induzir a resistência não-específica aos micro-organismos invasores.
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Neste artigo iremos discutir como estes organismos contam com sistemas que lhes permitem controlar a expressão e a estrutura do LPS, permitindo-lhes modular a resposta imune do hospedeiro e ter êxito na infecção.
O sistema imunológico do hospedeiro reconhece molecularmente o LPS através do receptor tipo Toll 4 (TLR4), ativando a resposta imune. O lipídio A, uma das três regiões da molécula do LPS, representa o centro imunorreativo do LPS devido ao reconhecimento específico e muito sensível desta estrutura por numerosos componentes celulares e humorais da imunidade inata. Sua estrutura química se diferencia entre as espécies de bactérias, e mesmo dentro da mesma espécie. Essas diferenças, e outras geradas dependendo do meio em que as bactérias se desenvolvem, podem resultar no reconhecimento mais fraco do lipídeo A, evadir a resposta imune inata e afetar a imunidade adaptativa.
Durante os últimos anos, houve progressos na identificação dos mecanismos de reconhecimento e sinalização do LPS. Para que o sistema imunológico do hospedeiro reconheça a molécula de LPS, esta tem que ser libertada da membrana externa. A proteína de ligação ao LPS (LBP), transporta as moléculas monoméricas do lipídio A e as transferem para a proteína CD14, que por sua vez as transporta até a proteína MD2 que pode se encontrar na forma solúvel ou ligada a um monômero de TLR4. Esta ligação do LPS ao MD2 e TLR4 forma um complexo hetero-oligomérico protéico que leva à expressão de múltiplos genes que levam a uma forte resposta inflamatória e ativação celular. Uma vez evocada a resposta inflamatória após o reconhecimento do LPS, vários mecanismos reguladores são ativados para manter a homeostase e evitar uma resposta inflamatória exacerbada.
Os numerosos fatores de virulência que as bactérias desenvolveram para sobreviver e colonizar o hospedeiro, protagonizam as mudanças estruturais no lipídeo A do LPS, como a adição ou remoção de cadeias acilas, grupos fosfato, entre outros. As investigações desenvolvidas nesta área têm se concentrado na estimulação dos sistemas reguladores de dois componentes, usando como organismo modelo as salmonelas. Nelas, os resultados in vitro mostram que alterações no lipídio A mediadas pelos sistemas de dois componentes PhoP/PhoQ e PmrA/PmrB protegem as bactérias contra a eliminação pelo CAMP e diminuem as propriedades inflamatórias do LPS. Além disso, foi visto que os macrófagos estimulados com LPS modificado estruturalmente induzem uma quantidade menor de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, resposta quimiotática e produção de óxido nítrico. Além disso, os resultados obtidos em experimentos in vivo sugerem uma menor ativação da resposta imune inata, comparado com o LPS sem modificação, ao mesmo tempo que poderia também ter um efeito na resposta imune adaptativa. Tanto que ao testar a capacidade adjuvante dos LPS modificados, sendo administrados em conjunto com diferentes antígenos, os títulos de anticorpos específicos diminuíram.
Estes conhecimentos permitem o uso destas moléculas modificadas como imunomoduladores das respostas imunes desde que mantenham sua atividade adjuvante com uma menor capacidade endotóxica e inflamatória que o LPS natural. Um exemplo desta aplicação constitui o Monofosforil Lipídeo A, um adjuvante de vacina seguro e eficaz criado a partir do LPS da Salmonella minnesota R595.
Atualmente, a pesquisa para entender a resposta imune inata, a inflamação, a relação patógeno-hospedeiro e até mesmo desenvolver novos imunomoduladores e adjuvantes, é um importante campo de estudo. Conjuntura que é aproveitada pela empresa Wako oferecendo aos pesquisadores reagentes e equipamentos especializados na detecção, quantificação e extração de endotoxina bacteriana, sob a marca comercial PYROSTAR™.
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Bibliografia:
1) Aldapa-Vega, G., Pastelín-Palacios, R., Isibasi, A., Moreno-Eutimio, M., & López-Macías, C. (2016). Modulation of immune response by bacterial lipopolysaccharides. Revista Alergia Mexico, 63(3), 293-302.
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3) Kawahara, K. S. (1991). Chemical structure of glycosphingolipids isolated fromSphingomonas paucimobilis. FEBS letters, 292(1-2), 107-110.
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