Considerações para o Estabelecimento de Limites de Endotoxina Para Dispositivos Médicos da Nova Era

Os pirogênios microbianos, particularmente as endotoxinas bacterianas, são a principal causa de febre, meningite e pressão arterial baixa quando introduzidos na corrente sanguínea ou nos tecidos. ^[1] Isso destaca a importância do teste de pirogênio em dispositivos médicos para evitar a propagação de infecções. 

Os dispositivos médicos variam amplamente em seu uso pretendido, projeto e materiais. Alguns dispositivos entram em contato direto com o sangue, enquanto outros interagem com o líquido cefalorraquidiano ou outros fluidos corporais. Portanto, o limite de endotoxina para um dispositivo específico depende de sua finalidade e do tipo de contato que ele tem com o corpo.

Dispositivos Médicos da Nova Era

Os dispositivos médicos modernos não são baseados em plástico (como cateteres, conjuntos de sangue, etc.), mas, em vez disso, evoluíram para serem baseados em Células, em Enzimas, em Dispositivos de irrigação e em dispositivos de tratamento de feridas. Exemplos incluem válvulas cardíacas, enxertos vasculares, sistemas de derivação espinhal cerebral, lentes intraoculares, enxertos de pele, enxertos ósseos, solventes como solução salina normal, solução de diálise e mais. 

Para evitar resultados enganosos, é crucial entender o processo de extração de amostras e a determinação dos limites de endotoxinas para um determinado dispositivo.

Limites de Endotoxina para Dispositivos Médicos

De acordo com as diretrizes da FDA, os limites aceitáveis para endotoxinas em dispositivos médicos variam dependendo de como elas serão usadas e de seu contato com os tecidos. 

• Os produtos que entram em contato com o sistema cardiovascular devem ter limites de 0,5 UE/mL em um volume de extração recomendado de 40 mL ou 20 UE/dispositivo. 
• Os dispositivos em contato com o líquido cefalorraquidiano são definidos como tendo níveis mais baixos, com um limite de 0,06 UE/mL (no mesmo volume de extração) ou 2,15 UE/dispositivo. ^[2]

No passado, os limites de endotoxina foram definidos para cada dispositivo. Agora, há um impulso para definir limites de endotoxinas por dosagem unitária para dispositivos médicos modernos. 

Os produtos combinados incluem dispositivos e fármacos (Sistema de administração de fármaco/ biológico pré-carregado, Dispositivo revestido com fármaco, Kit Co-Package) e atualmente não têm um padrão específico para determinar os níveis de endotoxina. 

Para garantir a segurança do paciente, o Capítulo Geral da USP <85> Teste de Endotoxinas Bacterianas recomenda que a maioria dos medicamentos não deve exceder uma exposição máxima à endotoxina de 5 UE/kg (dentro de 1 hora), considerando um peso médio do paciente de 70 kg. 

A exposição máxima recomendada para medicamentos administrados por via intratecal (ou epidural para evitar administração intratecal acidental) é de 0,2 UE/kg em 1 hora. 

Os medicamentos oftálmicos tópicos não precisam de um teste de endotoxina bacteriana até que sejam declarados livres de pirogênios.

Cálculo do Nível de Endotoxina

O cálculo do limite de endotoxina em medicamentos parenterais geralmente é feito usando a fórmula K/M. Aqui, K representa a Dose Pirogênica Limiar (TPD) e M representa a dosagem do fármaco em unidades por quilograma por hora. K é uma medida estatística da atividade de endotoxina necessária para causar febre em coelhos.

A TPD para produtos administrados por via IV ou IM é de 5 UE/kg/h. Se um produto for administrado por via intratecal (IT), o que significa que é injetado no espaço do líquido cefalorraquidiano, o valor de K é reduzido para 0,2 UE/kg/h. Para administração não intratecal de radiofármacos, K é igual a 175 UE, enquanto para administração intratecal, K é 14 UE.^[3]

Considerações Epeciais em Testes de Detecção de Pirogênio

Dispositivos médicos revestidos com anticoagulante, contendo metais pesados ou com partículas podem criar desafios para testagem ou afetar sua funcionalidade. Isso é abordado por processos como digestão, diluição, adição de tampões, centrifugação ou filtração.^[4]

Quando várias unidades do mesmo dispositivo de um fabricante são usadas durante um procedimento cirúrgico ou colocadas no mesmo local cirúrgico, elas geralmente devem aderir ao mesmo limite de endotoxinas que um único dispositivo que é administrado durante o procedimento.^[4]

Em conclusão, o estabelecimento de limites apropriados de endotoxinas para dispositivos médicos da nova era requer uma avaliação cuidadosa, adesão às orientações regulatórias e um compromisso com o bem-estar do paciente. Os fabricantes devem colaborar com os órgãos reguladores e se manter informados sobre a evolução dos padrões.

Referências 

1. Roth, J. and C.M. Blatteis, Mechanisms of fever production and lysis: lessons from experimental LPS fever. Compr Physiol, 2014. 4(4): p. 1563-604.
2. Kimble, A., J. Hauschild, and G. McDonnell, Affinity and Inactivation of Bacterial Endotoxins for Medical Device Materials. Biomed Instrum Technol, 2023. 57(4): p. 153-162.
3. McCullough, K.Z., Calculating Endotoxin Limits for Drug Products. Americal Pharmaceutical Review, 2018.
4. Sandle, T., Orientação da FDA sobre testes de pirogênios e endotoxinas.