Considerações a serem feitas ao determinar os limites de endotoxina para medicamentos injetáveis usados em medicina pediátrica

Endotoxinas como pirogênios poderosos

As endotoxinas estão presentes na membrana externa de bactérias gram-negativas e são eliminadas por elas, especialmente durante a morte celular. Como resultado, as endotoxinas são amplamente disseminadas no meio ambiente. No entanto, as endotoxinas também são pirogênios poderosos. Assim, se obtiverem acesso parenteral ao corpo, os pirogênios podem induzir febre e inflamação grave, o que pode levar ao choque séptico e à morte.¹

A necessidade de testes de endotoxinas de produtos farmacêuticos administrados por via parenteral

Produtos farmacêuticos injetáveis e dispositivos médicos, bem como suas matérias-primas, são submetidos a testes de endotoxinas rigorosamente regulamentados, porque sua contaminação por endotoxinas pode levar a consequências devastadoras. Posteriormente, a concentração de endotoxina determinada é comparada aos limites de endotoxina predefinidos para cada produto específico.

Requisitos para métodos de teste de endotoxinas

Os testes para detecção e determinação de endotoxinas devem ser sensíveis, específicos e confiáveis. Vários métodos de teste de endotoxinas foram desenvolvidos; no entanto, devido à sua sensibilidade e especificidade, o ensaio de lisado de amebócitos Limulus (LAL) foi estabelecido como o padrão ouro para o teste de endotoxinas.² No ensaio LAL, o reagente LAL, que é isolado de amebócitos do caranguejo-ferradura do Atlântico (Limulus polyphemus), é incubado com a amostra avaliada. Se a endotoxina estiver presente na amostra, a cascata de coagulação é ativada e um coágulo é formado. O ensaio LAL pode ser conduzido como um teste qualitativo de gel-coágulo ou como um teste cromogênico ou turbidimétrico quantitativo.

Definição dos limites de endotoxina específicos do produto

Para cada medicamento injetável recém-desenvolvido, os limites de endotoxina são calculados, levando em consideração sua dose, via e tempo de administração e indicações de doença.

Geralmente, a fórmula K/M é usada para determinar os limites de endotoxina de drogas parenterais, onde K indica a dose pirogênica limiar e M a dose máxima de droga em unidades/kg/h.^3,4 A dose pirogênica limiar K é uma constante predefinida e, para medicamentos não injetados por via intratecal, foi definida em 5 unidades de endotoxina (UE)/kg. Para adultos, seu peso médio assumido é usado na fórmula para calcular o limite de endotoxina. No entanto, o peso médio adulto pode variar entre os diferentes países, pois nos Estados Unidos presume-se que seja de 70 kg, enquanto no Japão presume-se que seja de 60 kg. 

Definição dos limites de endotoxina para medicamentos injetáveis usados em pacientes pediátricos

Geralmente, a dose ajustada ao peso administrada ao menor paciente pode ser a mais alta.³ Consequentemente, as doses pediátricas são importantes no estabelecimento de limites de endotoxina para medicamentos injetáveis usados em crianças. Para determinar o peso médio de crianças de diferentes idades, gráficos de crescimento podem ser usados. 

Limites de endotoxina devem ser definidos para medicamentos injetáveis para ajudar a garantir sua segurança. Para medicamentos injetáveis empregados em pacientes pediátricos, as doses pediátricas são importantes para estabelecer os limites de endotoxina.

Fontes de literatura

1. Farhana A, Khan YS. Biochemistry, Lipopolysaccharide. [Atualizado em 17 de abril de 2023]. Em: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publicação: Janeiro de 2023-. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554414/.
2. Suvarna, K. Endotoxin detection methods – Where are we now? American Pharmaceutical Review. 2015, August 25.
3. McCullough KZ. Calculating endotoxin limits for drug products. American Pharmaceutical Reviews. Published on September 26, 2018.
4. Robinson SA, Carter AR, Brindley DA. Bacterial endotoxin testing of drugs and biologics in the US: Ensuring patient safety. Published August 18, 2023.