Como os peptídeos antimicrobianos respondem ao LPS?

Os lipopolissacarídeos (LPS), também conhecidos como endotoxinas, são uma molécula que envolve a parede bacteriana externa das bactérias gram-negativas. Essa substância vem sendo estudada há séculos devido aos seus efeitos no sistema imunológico.

A presença da menor quantidade de LPS desencadeia uma intensa reação imunológica no corpo humano. Isso pode causar sepse e até morte. Frequentemente, é a reação do sistema imunológico ao LPS, e não a ação direta da bactéria, que causa a morte em infecções graves.

Os peptídeos antimicrobianos (AMP) são um dos mediadores mais importantes da reação do corpo ao LPS. Os AMP são uma classe de peptídeos carregados positivamente com atividade microbiana de amplo espectro. Esses peptídeos são atraídos por patógenos carregados negativamente, incluindo as moléculas LPS que revestem as bactérias gram-negativas.

Os AMP normalmente contêm uma aestrutura secundária helicoidalb ou em forma de lâmina, que lhes permite entrar nas membranas celulares e matar o patógeno. No entanto, estudos recentes mostram que os AMP podem ter outras funções além de matar micróbios diretamente.

Em particular, a interação entre AMP e LPS tem sido um assunto de grande interesse. Estudos determinaram que certos AMP podem neutralizar diretamente os LPS, impedindo seu reconhecimento pelas células do sistema imunológico e a liberação de citocinas pró-inflamatórias. É por isso que os AMP podem desempenhar um papel crucial na resistência do corpo contra a sepse.

Um dos principais fatores nessa interação é a maneira como os AMP reconhecem os LPS ligados e não ligados. O LPS ligado à bactéria deve desencadear uma resposta imunológica suficiente para matar o patógeno. Os LPS livres são outro tema.

Os LPS que foram desconectados das bactérias não são perigosos para o corpo pela natureza. No entanto, eles retêm suas propriedades imunogênicas. Os LPS livres em solução formam estruturas agregadas que podem se ligar a proteínas de ligação a LPS (LBP). Essas LBP apresentam LPS na superfície de macrófagos e neutrófilos via receptor CD14, que causa a liberação de citocinas pró-inflamatórias.

Estudos recentes mostraram que, quando os AMP se ligam aos LPS livres, eles quebram esses agregados em partículas menores que não se ligam tão facilmente às LBP. Portanto, os AMP têm uma função vital contra a sepse, ao impedir que o sistema imunológico seja capaz de reconhecer esses LPS livres.

As propriedades anti-endotoxinas dos AMP levaram alguns pesquisadores a considerá-los como modelos para o desenho de novos medicamentos contra a sepse. Embora tenha havido algumas tentativas interessantes neste campo, é provável que esses medicamentos que replicariam o AMP ainda levem anos para serem usados.

Uma das principais limitações dos estudos nessa área é a falta de modelos animais eficazes para sepse. Os camundongos são ordens de magnitude menos sensíveis ao LPS do que os humanos e seus sistemas imunológicos respondem ao LPS de maneiras diferentes. Como resultado, os anticorpos contra LPS desenvolvidos usando modelos de camundongos não foram eficazes em tratamentos de sepse humana.

Apesar desses contratempos, os pesquisadores continuam a pesquisar AMP anti-endotoxinas naturais ou a tentar criar AMP sintéticos para esse fim. Talvez essa antiga classe de peptídeos seja a chave para a prevenção da sepse em doenças infecciosas no futuro.

Referências

1. Giuliani A, Pirri G, & Rinaldi AC (2009). Antimicrobial peptides: The LPS connection. In Giuliani A, Rinaldi AC (eds.): Antimicrobial Peptides. Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols), vol 618. Humana Press, Totowa, NJ.
2. Sun Y & Shang D (2015). Inhibitory effects of antimicrobial peptides on lipopolysaccharide-induced inflammation. Mediators Inflamm, 2015: 167572.