Como o LPS afeta a resistência bacteriana aos antibióticos?

A resistência aos antibióticos é um problema crescente na medicina moderna. Após décadas de tratamento bem-sucedido de infecções bacterianas com antibióticos clássicos, como penicilina e amoxicilina, estão surgindo hoje tipos de bactérias resistentes a esses medicamentos. Estima-se que bactérias resistentes a medicamentos de amplo espectro infectem mais de 2 milhões de americanos a cada ano e causem 23.000 mortes.

As bactérias gram-negativas são ainda mais problemáticas na resistência a medicamentos de amplo espectro, pois os tratamentos são limitados. Dos 14 patógenos listados pelo CDC como ameaças à saúde pública, 9 são bactérias gram-negativas .

Ao contrário das bactérias gram-positivas, que possuem apenas uma membrana celular, as bactérias gram-negativas possuem uma segunda membrana externa (OM). Esta membrana é completamente assimétrica. Sua superfície interna é composta por fosfolipídios e a superfície externa por lipopolissacarídeos (LPS). 

Além disso, é uma barreira hidrolipídica essencial que não permite a entrada de componentes tóxicos nas bactérias. As fortes interações entre as moléculas LPS adjacentes evitam que as moléculas hidrofóbicas ou detergentes entrem na célula. Portanto, essa membrana externa apresenta um problema adicional ao desenhar drogas contra bactérias gram-negativas.

Um fator importante na função da membrana é sua flexibilidade para alterar sua estrutura. É especialmente útil no combate aos peptídeos antimicrobianos (AMP), que são pequenos peptídeos não específicos que matam os micróbios criando poros na membrana celular. Esses AMPs são carregados positivamente, por isso são atraídos por moléculas LPS carregadas negativamente.

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Para evitar os AMPs, as bactérias gram-negativas podem alterar a estrutura de seus LPS. Essas modificações podem incluir a acetilação do antígeno O ou a adição de ácidos graxos, entre outras. Portanto, ao alterar sua estrutura de LPS, as bactérias são capazes de contornar o sistema imunológico do hospedeiro e promover a virulência.
Devido ao seu importante papel na resistência antibacteriana e na evasão de AMP, a membrana externa se tornou um alvo interessante para os antibióticos mais recentes. A maioria dos medicamentos tenta alterar a biogênese dessa membrana.

Uma estratégia é alterar o transporte ou dobramento das proteínas, o que é essencial para a construção da membrana externa. Duas proteínas chamadas BamA e LptD são alvos atrativos, pois estão presentes em quase todas as espécies de bactérias gram-negativas e são necessárias para a biogênese da membrana externa. Diversos medicamentos candidatos foram desenvolvidos para inibir vários estágios da formação dessas proteínas.

Outra opção é se concentrar no maquinário que transporta o LPS para a membrana externa. O LPS é sintetizado dentro do espaço periplasmático, que é o espaço aquoso entre as membranas interna e externa da célula. Para alcançar a superfície externa da membrana é requerida a ação de várias proteínas transportadoras chaves. A inibição da síntese ou transporte de LPS pode prevenir com sucesso o desenvolvimento da membrana externa.

Embora provavelmente ainda faltem alguns anos para ter um componente clínico capaz de alterar essa membrana externa, os resultados de estudos preliminares sugerem que esta pode ser uma estratégia promissora para lidar com a resistência das bactérias gram-negativas aos medicamentos de amplo espectro. Ao impedir a síntese dessa camada externa chave, poderíamos quebrar essa proteção das bactérias e permitir que os antibióticos atinjam os alvos celulares.