Contaminación por peptidoglicanos en la fabricación de productos farmacéuticos

El peptidoglicano, también conocido como mureína, es un heteropolímero. Está formado por una columna vertebral de hidratos de carbono que alterna N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico; además, el ácido N-acetilmurámico está reticulado a péptidos. El peptidoglicano es un componente importante de la pared celular de la mayoría de las bacterias. Sin embargo, su contenido es mayor en las paredes bacterianas gram-positivas que en las gram-negativas, ya que representa el 40% del peso total de las paredes bacterianas gram-positivas, pero sólo el 1%-10% del peso total de las paredes bacterianas gram-negativas.

Funciones fisiológicas y patogénicas del peptidoglicano

El peptidoglicano desempeña un papel clave en mantener la integridad celular de las bacterias sin afectar negativamente a su crecimiento y división. Sin embargo, también es un pirógeno, lo que significa que puede causar fiebre si entra en contacto con el torrente sanguíneo. Los efectos pirogénicos del peptidoglicano pueden atribuirse a sus acciones proinflamatorias e inmunomoduladoras y a su capacidad para provocar respuestas inmunitarias. En cuanto a sus efectos pirogénicos, el peptidoglicano se parece a la endotoxina; sin embargo, el efecto pirogénico del peptidoglicano es menos potente que el de la endotoxina en varios órdenes de magnitud.

Riesgos de la contaminación por peptidoglicano en la fabricación de productos farmacéuticos

La contaminación de productos farmacéuticos administrados por vía parenteral con pirógenos, incluido el peptidoglicano, puede tener graves consecuencias para la salud. Aunque en la fabricación de productos farmacéuticos se emplean técnicas asépticas, existen varias fuentes posibles de contaminación. Entre ellas se incluyen el aire, el agua o el drenaje; el equipo de fabricación; los envases de los productos; y las operaciones del personal.¹

En particular, muchos procedimientos de esterilización pueden no ser suficientes para eliminar por completo los pirógenos. Teniendo en cuenta el peptidoglicano en particular, puede conservarse como componente celular incluso después de la esterilización por calor. Además, si hay lisis celular bacteriana, los polímeros de peptidoglicano pueden pasar a través de un filtro de grado esterilizante.²

Peritonitis aséptica causada por la contaminación con peptidoglicanos del dializado que contiene icodextrina

Uno de los ejemplos más destacados de los riesgos asociados a la contaminación por peptidoglicanos de los productos farmacéuticos fue el aumento de casi 10 veces en los casos de peritonitis aséptica notificados en 2002. Esto condujo a la retirada voluntaria de varios cientos de lotes de producción de solución para diálisis que contenía icodextrina, con varios miles de unidades en cada lote. Una investigación posterior concluyó que la contaminación por peptidoglicanos de la solución de diálisis era la causa del aumento del riesgo de peritonitis aséptica.³

Decidir cuándo analizar en busca de contaminación por peptidoglicano

Dado que el peptidoglicano presenta efectos pirogénicos en concentraciones relativamente altas, correspondientes a una elevada carga biológica previa a la esterilización, se ha sugerido que dicha contaminación sea detectada por los programas de control de carga biológica de las Buenas Prácticas de Fabricación de cada organización.4 Por lo tanto, la decisión de realizar o no pruebas específicas para el peptidoglicano se toma generalmente tras una evaluación de riesgos realizada por cada organización. Sin embargo, las pruebas de endotoxinas se realizan de forma rutinaria para todos los productos farmacéuticos parenterales. Por lo tanto, si se realizan modificaciones en las pruebas de pirógenos, siempre debe garantizarse que no sólo se evalúe el peptidoglicano, sino también la endotoxina.

Fuentes bibliográficas:

1. Vannefors C. Detection and removal of endotoxin in nanomaterial preparations. Umea University. 2022.
2. Sandle T, Robert L. Evaluating Pyrogen Contamination Risk and the Need for the MAT in Pharmaceutical Processing. Rapid Microbiology. 10 May, 2021.
3. Martis L, Patel M, Giertych J, Mongoven J, Taminne M, Perrier MA, Mendoza O, Goud N, Costigan A, Denjoy N, Verger C, Owen WF Jr. Aseptic peritonitis due to peptidoglycan contamination of pharmacopoeia standard dialysis solution. Lancet. 2005;365(9459):588–594.
4. Akers JA, Duguld J, Gross D, Hussong D, McCullough K, Mello R, Tidswell E, Tirumalai R. Functional Challenges for Alternative Bacterial Endotoxins Tests. Part 4: Beyond Recombinant Reagents Introduction. American Pharmaceutical Review. January 21, 2022.