Consideraciones a tener en cuenta a la hora de determinar los límites de endotoxinas para los fármacos inyectables utilizados en medicina pediátrica

Las endotoxinas como potentes pirógenos

Las endotoxinas están presentes en la membrana externa de las bacterias gramnegativas y son liberadas por ellas, especialmente durante la muerte celular. Por ello, las endotoxinas están muy extendidas en el medio ambiente. Sin embargo, las endotoxinas también son potentes pirógenos. Así, si acceden al organismo por vía parenteral, los pirógenos pueden inducir fiebre e inflamación grave, lo que puede conducir a un shock séptico y a la muerte.¹

Necesidad de realizar pruebas de endotoxinas en los productos farmacéuticos administrados por vía parenteral

Los productos farmacéuticos inyectables y los dispositivos médicos, así como sus materias primas, se someten a pruebas de endotoxinas estrictamente reguladas, ya que su contaminación por endotoxinas puede tener consecuencias devastadoras. Posteriormente, la concentración de endotoxinas determinada se compara con los límites de endotoxinas predefinidos para cada producto específico.

Requisitos para los métodos de ensayo de endotoxinas

Las pruebas de detección y determinación de endotoxinas deben ser sensibles, específicas y fiables. Se han desarrollado varios métodos de prueba de endotoxinas; sin embargo, debido a su sensibilidad y especificidad, el ensayo de lisado de amebocitos de Limulus (LAL) se ha establecido como el patrón de referencia para las pruebas de endotoxinas.² En el ensayo LAL, el reactivo LAL, que se aísla a partir de amebocitos del cangrejo herradura del Atlántico (Limulus polyphemus), se incuba con la muestra evaluada. Si la muestra contiene endotoxina, se activa la cascada de la coagulación y se forma un coágulo. El ensayo LAL puede realizarse como ensayo cualitativo de coágulo de gel o como ensayo cuantitativo cromogénico o turbidimétrico. 

Establecimiento de límites de endotoxinas específicos para cada producto  

Para cada medicamento inyectable desarrollado recientemente, se calculan los límites de endotoxinas, teniendo en cuenta su dosis, vía y momento de administración, así como las indicaciones de la enfermedad.

Generalmente, se utiliza la fórmula K/M para determinar los límites de endotoxinas de los fármacos parenterales, donde K indica la dosis pirogénica umbral y M la dosis máxima del fármaco en unidades/kg/h.^3,4 La dosis pirogénica umbral K es una constante predefinida, y para los fármacos no inyectables por vía intratecal se ha fijado en 5 unidades de endotoxinas (UE)/kg. En el caso de los adultos, su supuesto peso promedio se utiliza en la fórmula para calcular el límite de endotoxinas. Sin embargo, el peso promedio de los adultos puede variar entre los distintos países, ya que en Estados Unidos se supone que es de 70 kg, mientras que en Japón se supone que es de 60 kg. 

Establecimiento de límites de endotoxinas para medicamentos inyectables utilizados en pacientes pediátricos

En general, la dosis ajustada al peso, administrada al paciente más pequeño puede ser la más alta.³ En consecuencia, las dosis pediátricas son importantes a la hora de establecer los límites de endotoxinas para los medicamentos inyectables utilizados en niños. Para determinar el peso promedio de niños de diferentes edades, se pueden utilizar tablas de crecimiento.

Deben establecerse los límites de endotoxinas para los productos farmacéuticos inyectables con el fin de ayudar a garantizar su seguridad. Para los productos farmacéuticos inyectables empleados en pacientes pediátricos, las dosis pediátricas son importantes para establecer los límites de endotoxinas.

Fuentes bibliográficas

1. Farhana A, Khan YS. Biochemistry, Lipopolysaccharide. [Updated 2023 Apr 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554414/.
2. Suvarna, K. Endotoxin detection methods – Where are we now? American Pharmaceutical Review. 2015, August 25.
3. McCullough KZ. Calculating endotoxin limits for drug products. American Pharmaceutical Reviews. Published on September 26, 2018.
4. Robinson SA, Carter AR, Brindley DA. Bacterial endotoxin testing of drugs and biologics in the US: Ensuring patient safety. Published August 18, 2023.