¿Cómo afecta el LPS la resistencia bacteriana a los antibióticos?

La resistencia a los antibióticos es un problema cada vez mayor en la medicina moderna. Tras décadas tratando con éxito infecciones bacterianas con antibióticos clásicos como la penicilina y la amoxicilina, hoy en día están apareciendo tipos de bacterias resistentes a estos medicamentos. Se estima que las bacterias resistentes a los medicamentos de amplio espectro infectan a más de 2 millones de americanos cada año y causan 23.000 muertes.

Las bacterias gramnegativas son aún más problemáticas en los casos de resistencia a los medicamentos de amplio espectro, ya que los tratamientos son limitados. De entre los 14 patógenos listados por la CDC como amenazas a la salud pública, 9 son bacterias gramnegativas.

A diferencia de las bacterias grampositivas, que solo cuentan con una membrana celular, las bacterias gramnegativas cuentan con una segunda membrana exterior (OM). Esta membrana es completamente asimétrica. Su superficie interior está compuesta por fosfolípidos y la exterior por lipopolisacáridos (LPS).

Además, es una barrera hidrolipídica esencial que no permite que componentes tóxicos entren en la bacteria. Las intensas interacciones entre moléculas LPS adyacentes evita que moléculas hidrofóbicas o detergentes entren en la célula. Por lo tanto, esta membrana exterior presenta un problema adicional al diseñar medicamentos contra las bacterias gramnegativas.

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Un importante factor de la función de la membrana es su flexibilidad para alterar su estructura. Es especialmente útil para combatir péptidos antimicrobianos (AMP), que son péptidos pequeños y no específicos que matan a los microbios al crear poros en la membrana de la célula. Estos AMP tienen una carga positiva, por lo que se ven atraídos a las moléculas LPS con carga negativa

Para evitar los AMP, las bacterias gramnegativas pueden alterar la estructura de sus LPS. Estas modificaciones pueden incluir la acetilación del antígeno O o la adición de ácidos grasos, entre otras. Por lo tanto, al cambiar su estructura LPS, las bacterias son capaces de evitar el sistema inmunitario del huésped y fomentar la virulencia.
Debido a su importante papel en la resistencia antibacteriana y la evasión de AMP, la membrana exterior se ha convertido en un objetivo interesante para los nuevos antibióticos. La mayoría de medicamentos intentan alterar la biogénesis de esta membrana.
Una estrategia es alterar el transporte o plegamiento de las proteínas, que es esencial para construir la membrana exterior. Dos proteínas llamadas BamA y LptD son objetivos atractivos, ya que estas están presentes en casi todas las especies de bacterias gramnegativas y son necesarias para la biogénesis de la membrana exterior. Se han desarrollado varios medicamentos candidatos que inhiben varias etapas de la formación de estas proteínas.

Otra opción es centrarse en la maquinara que transporta LPS a la membrana exterior. El LPS se sintetiza dentro del espacio periplasmático, que es el espacio acuoso entre las membranas interior y exterior de la célula. Para alcanzar la superficie exterior de la membrana se requiere la acción de varias proteínas transportadoras clave. Inhibir la síntesis o transporte del LPS puede evitar con éxito el desarrollo de la membrana exterior.

Aunque probablemente aún quedan bastantes años para tener un componente clínico capaz de alterar esta membrana exterior, los resultados de los estudios preliminares sugieren que esta podría ser una estrategia prometedora para abordar la resistencia a los medicamentos de amplio espectro de las bacterias gramnegativas. Al evitar la síntesis de esta capa exterior clave, podríamos derribar esta protección de la bacteria y permitir que los antibióticos lleguen a los objetivos celulares.